O tiene un sistema inmunológico que no funciona bien para empezar
En ciertas situaciones, la reverencia institucional por la medicina personalizada puede ser equivocada o incluso perjudicial: distrae a las personas de enfoques más basados en evidencia para mejorar la salud de la población. Alimenta el mito de que vivir un estilo de vida saludable requiere soluciones complicadas que, paradójicamente, pueden dañar los esfuerzos para mantener el cambio de comportamiento o desalentar a las personas a intentarlo. Y ayuda a legitimar la comercialización de servicios de pruebas genéticas no probados.
Además, un enfoque en enfoques personalizados para la salud puede desviar sutilmente la responsabilidad de las instituciones sociales hacia los individuos. Hay al menos alguna evidencia de que este tipo de marco puede perjudicar el apoyo público a las intervenciones de salud pública basadas en la población. La dieta, el ejercicio, el uso de sustancias: todos ellos están impulsados por factores estructurales tanto o más que la elección personal. Las pruebas genéticas no cambiarán eso.
Judy Van de Water se metió en la investigación del autismo precisamente porque no era una experta en autismo. Es inmunóloga y estudia las estrategias que emplea nuestro cuerpo para defendernos de los patógenos y las formas en que esas estrategias a veces se comportan mal o reaccionan de forma exagerada. Pero hace unos 15 años, el entonces nuevo Instituto MIND, que buscaba traer nuevos ojos para comprender los trastornos del desarrollo y la función del cerebro, se instaló cerca de su laboratorio en la Universidad de California, Davis. Cuando el instituto solicitó propuestas de subvenciones de especialistas en campos ajenos al desarrollo del cerebro, Van de Water atendió la llamada.
Su propuesta finalmente la llevó a seguir una idea externa: la posibilidad de que las respuestas inmunitarias en el cuerpo de una futura madre, desencadenadas en el lugar equivocado en el momento equivocado, puedan interferir con el desarrollo del cerebro del feto en crecimiento. Ahora sostiene que esta actividad inmunológica podría ser la causa de casi uno de cada cuatro casos de autismo. En particular, Van de Water culpa a cierto conjunto de anticuerpos, moléculas inmunitarias diseñadas para atacar a los agentes infecciosos invasores y destruirlos o neutralizarlos. Está tan segura de tener razón que se refiere con confianza como “MAR” o “autismo relacionado con anticuerpos maternos”.
Desde el principio, fue una teoría provocativa que iba en contra de las creencias prevalecientes sobre el sistema inmunológico y el autismo, y en los primeros días Van de Water fue uno de sus pocos defensores. “Hemos estado nadando río arriba, todavía lo hacemos”, dice ella. Sus compañeros criticaron el trabajo de Van de Water con el argumento de que sus resultados no respaldaban sus afirmaciones. Y estaban profundamente molestos cuando, en 2013, Van de Water formó una sociedad de licencias con una empresa con sede en San Diego llamada Pediatric Bioscience. Ese acuerdo tenía como objetivo desarrollar una prueba de anticuerpos maternos que pudiera permitir un diagnóstico temprano de autismo o, si se realiza antes de nacer, indicar el riesgo de tener un hijo con autismo. “Esto es muy, muy prematuro”, dijo a Science en ese momento el investigador de autismo de la Universidad de Yale, George Anderson.
Aún así, a pesar de la controversia, la idea básica que subyace al trabajo de Van de Water, que la actividad inmunológica materna puede aumentar el riesgo de algunos tipos de autismo, se está convirtiendo en la corriente principal. Investigadores de otros laboratorios están explorando las consecuencias de la actividad inmunológica materna. Algunos equipos están investigando una segunda vía inmunológica, que involucra citocinas, moléculas de señalización que coordinan la respuesta a la infección. Sus resultados, que muestran que tanto los anticuerpos como las citoquinas son capaces de producir síntomas parecidos al autismo en ratones, se publicaron el año pasado en revistas prestigiosas y en conferencias de alto nivel.
Las implicaciones de esta idea podrían ser muy importantes para las familias. Debería ser posible ofrecer una prueba que evalúe a una mujer en busca de anticuerpos que puedan desencadenar el autismo, tal como espera hacer Van de Water. “La prueba de la presencia de un anticuerpo en particular es algo que, en principio, sabemos cómo hacer”, dice Betty Diamond, inmunóloga del Instituto Feinstein para la Investigación Médica en Manhasset, Nueva York, quien es otra líder en el nuevo campo. . Lo que aún no está claro es con qué precisión una prueba de este tipo en una mujer predeciría el riesgo de autismo en su hijo. En cambio, Diamond está enfocando los esfuerzos de su laboratorio en la prevención. Ella prevé tratar a una mujer que porta los anticuerpos dañinos con un medicamento relativamente benigno que neutralizaría los anticuerpos. “Queremos desarrollar algo que sea lo suficientemente seguro como para que si se lo damos estafa keto garcinia pure a 10 veces más personas de las que necesitamos para proteger a un feto, no hayamos causado ningún daño”, dice Diamond.
* * *Entonces, ¿qué sucede si la mujer se enferma durante el embarazo? ¿O tiene un sistema inmunológico que no funciona bien para empezar?
La sospecha de que podría haber una conexión entre el sistema inmunológico y el autismo surgió por primera vez en la década de 1980, basada principalmente en evidencia anecdótica. En una revisión de 2006 del campo incipiente, el equipo de Van de Water llamó al sistema inmunitario “una nueva frontera” para la investigación del autismo y planteó varios temas relevantes: Los niños con trastornos del espectro autista a menudo tienen problemas con su sistema inmunitario: están más enfermos a menudo de lo que son los niños con un desarrollo típico, y muestran evidencia de anomalías neurológicas, como estructuras cerebrales aberrantes. Además, las mujeres con enfermedades autoinmunes, en las que el cuerpo ataca a las células sanas como si fueran invasores, tienen más probabilidades de tener hijos con trastornos neurológicos que sus pares. (Un artículo de 2015 confirmó esto más tarde, mostrando que las mujeres con la enfermedad autoinmune lupus duplican el riesgo de tener un hijo con autismo, y las mujeres con artritis reumatoide o enfermedad celíaca también tienen un mayor riesgo). En su revisión, Van de Water también señaló que la disfunción inmune y la autoinmunidad se han asociado con otros trastornos del desarrollo cerebral, como la esquizofrenia, el síndrome de Tourette y la enfermedad de Alzheimer.
Desde 2006, los investigadores que persiguen estas observaciones generalmente han seguido uno de dos caminos: algunos se han centrado en los problemas inmunológicos en los niños y otros han explorado lo que podría suceder en el útero cuando el sistema inmunológico de una mujer falla, reacciona de forma exagerada o está inoportuno.
Durante el embarazo, se puede decir que el sistema inmunológico de una mujer está en conflicto. Para defenderla de patógenos y microbios invasores, el sistema reúne un verdadero ejército de armas, que van desde células B y células T hasta anticuerpos, y las despliega en una impresionante variedad de formas para hacer el trabajo. Sin embargo, un feto en crecimiento lleva tanto el ADN de su padre como el de su madre, lo que lo convierte en una presencia medio extraña en su útero. En respuesta a este enfrentamiento incorporado, el cuerpo de una mujer embarazada se compromete. Baja un poco sus defensas, suprimiendo el sistema inmunológico de la madre a favor del feto. Entonces, ¿qué sucede si la mujer se enferma durante el embarazo? ¿O tiene un sistema inmunológico que no funciona bien para empezar?
De tales preguntas surgió una teoría, publicada por primera vez en 1990, de que quizás la frágil tregua entre el sistema inmunitario materno y el feto en desarrollo no siempre se cumple. Cuando falla, según la hipótesis, los mecanismos de defensa de la madre se activan, o a veces funcionan mal, y dañan al feto.
Julia Yellow / Espectro
La resistencia a investigar las conexiones inmunitarias con el autismo, ya sea en los niños o en sus padres, fue fuerte. “La gente asumió que todo es genético”, dice Andrew Zimmerman, neurólogo pediátrico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y uno de los primeros investigadores de los anticuerpos inmunitarios maternos. Además, durante mucho tiempo se pensó que el sistema inmunitario y el sistema nervioso no interactúan mucho porque la mayoría de los patógenos y las moléculas inmunitarias no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. (Esa barrera actúa como un foso para proteger el cerebro de compuestos o patógenos en la sangre). Además, la idea de que el sistema inmunológico de una mujer podría causar problemas en el feto salió a la luz cuando la comunidad del autismo estaba tratando de deshacer el daño de la teoría ahora desacreditada de que las vacunas pueden causar autismo. La experiencia supuso una carga adicional para cualquier investigación que implicara al sistema inmunitario en el autismo.
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Sin desanimarse por los vientos en contra, el laboratorio de Van de Water inicialmente realizó investigaciones tanto en niños como en madres, pero finalmente, su antiguo becario postdoctoral, Paul Ashwood, tomó la iniciativa en la investigación de los problemas inmunológicos de los niños en su laboratorio de la Universidad de California, Davis, mientras que Van de Water siguió pensando en las madres. Ella persiguió la idea de que los anticuerpos maternos atacan el cerebro del feto en crecimiento, matando las células sanas y desviando el desarrollo de una manera que eventualmente podría resultar en autismo. “La historia de los anticuerpos maternos tenía sentido a nivel biológico para mí”, dice Van de Water. Comenzó analizando la sangre de mujeres que tenían hijos con autismo o un trastorno específico del lenguaje, en busca de patrones que se destacaran en comparación con la sangre de madres de niños con un desarrollo típico.
El apoyo a la idea provino de un estudio de caso de 2003 de una mujer de 38 años que tenía un hijo con un desarrollo normal, uno con autismo y otro con un trastorno específico del lenguaje. Un grupo de investigadores de la Universidad de Oxford en el Reino Unido descubrió que su sangre contenía un anticuerpo que se unía al tejido cerebral fetal de ratones, lo que significa que el anticuerpo estaba especializado para un objetivo o antígeno en el cerebro del ratón. Los científicos inyectaron suero de esa mujer en ratones preñados. Las crías de estos ratones eran menos propensas a explorar, y un poco más lentas en una prueba estándar de coordinación motora, que las crías de ratones inyectados con suero de control. En 2007, Zimmerman y sus colaboradores llevaron el trabajo más allá para demostrar que los anticuerpos en el suero de madres de niños con autismo se unen a objetivos en cerebros de ratas fetales únicamente, no de ratas adultas.
Mientras tanto, la cacería de Van de Water pronto valió la pena. En 2008, su grupo informó que en 7 de 61 madres de niños con autismo, o el 11,5 por ciento, habían encontrado un conjunto característico común de anticuerpos en la sangre de las mujeres que se unían al tejido del cerebro humano fetal, pero no del adulto. Los investigadores no pudieron decir por qué algunas mujeres producen estos anticuerpos y otras no, o si estos anticuerpos persisten en las mujeres de por vida o son transitorios, y aún no lo saben. Se necesitaron cuatro intentos para publicar ese artículo. Van de Water dice que un crítico respondió con una sola línea: “No sabemos que el autismo tenga algo que ver con el sistema inmunológico”. Poco después, su equipo se unió al neurocientífico del Instituto MIND, David Amaral, e informó que cuatro monos macacos rhesus expuestos en el útero a los anticuerpos maternos humanos mostraron anomalías de comportamiento, como ritmo estereotípico e hiperactividad. Ver luchar a esos monos jóvenes, dice Van de Water, fue “el momento en que supe que los anticuerpos estaban haciendo algo”.
Un crítico respondió con una sola línea: “No sabemos que el autismo tenga algo que ver con el sistema inmunológico”.
En 2013, su grupo identificó siete proteínas, todas involucradas en el desarrollo neuronal, que aparentemente son objetivos de los anticuerpos maternos. De las 246 madres de niños con autismo en este estudio más amplio, el equipo de Van de Water informó que el 23 por ciento tenía alguna combinación de anticuerpos contra las proteínas específicas, en comparación con solo el 1 por ciento de las 149 madres de niños con un desarrollo típico. (Otros que han analizado los datos de ese artículo dicen que el 23 por ciento es demasiado alto porque el equipo de Van de Water incluyó varias combinaciones de anticuerpos en esa cifra. Steven Goodman, bioestadístico de la Universidad de Stanford, señaló en Science que no se encontró un patrón único en más del 7 por ciento de las madres.)
Diamond, un experto en lupus, se preguntó si estas mismas mujeres podrían tener signos de enfermedad autoinmune en sus células incluso si no mostraban síntomas. Eso es exactamente lo que su investigación encontró más tarde. “No se lastimaron debido a una barrera hematoencefálica intacta, pero sus fetos podrían lastimarse”, dice ella.
Resulta que un cerebro en desarrollo podría ser más vulnerable a la actividad autoinmune porque aún no está completamente protegido por la barrera hematoencefálica. En 2014, Diamond y sus colegas descubrieron que, en ratones, la barrera hematoencefálica de un feto en desarrollo se vuelve realmente impenetrable solo en el tercer trimestre. Si existe una ventana similar de vulnerabilidad en las personas, las implicaciones para el desarrollo del cerebro son significativas. La creencia de larga data de que el cerebro es “inmune privilegiado” y que los anticuerpos no pueden alcanzarlo ha tenido que evolucionar. “Estábamos demasiado limitados por eso”, dice Lior Brimberg, becario postdoctoral en el laboratorio de Diamond.
El equipo de Diamond probó los sueros de más de 2400 madres de niños con autismo en busca de anticuerpos que atacan el tejido cerebral fetal. Descubrieron que las mujeres que tienen estos anticuerpos tienen más probabilidades de tener una enfermedad autoinmune que las mujeres que no tienen los anticuerpos. También encontraron que las madres de niños con autismo tienen cuatro veces más probabilidades de albergar los anticuerpos que un grupo de control de mujeres en edad fértil.
Más recientemente, Brimberg ideó una forma de identificar al menos una de las proteínas neuronales diana, CASPR2, en los cerebros fetales. Cuando inyectó un anticuerpo dirigido a CASPR2 en ratones preñados, descubrió que los cachorros más tarde tenían anomalías estructurales en sus cerebros (sus neuronas tenían menos ramificaciones) y comportamientos que recordaban al autismo, como una sociabilidad alterada. Si esta proteína está involucrada en el autismo, Diamond estima que podría ser responsable de hasta el 4 por ciento de los casos. En particular, CASPR2 no está en la lista de siete proteínas de Van de Water, lo que sugiere fuertemente que en el futuro se identificarán más posibles objetivos proteicos para los anticuerpos maternos.
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Otra línea de investigación que recorre un camino diferente a través del sistema inmunitario ha llegado a un patrón similar de resultados. Algunos estudios mostraron que una mujer embarazada que tiene una infección viral tiene un mayor riesgo de tener un hijo con autismo. Éstos eran retrospectivos, pidiéndoles a las mujeres a veces años después del hecho que reportaran cualquier enfermedad durante su embarazo. Un estudio sueco de 2014 fue más persuasivo porque siguió los resultados de más de 2 millones de nacimientos y confirmó que una infección que requiere hospitalización durante el embarazo aumenta el riesgo de tener un hijo con autismo en más del 35 por ciento, aunque el riesgo general sigue siendo bastante pequeña.
Las infecciones virales como la gripe desencadenaron una oleada de citocinas de señalización celular, y el neurobiólogo Paul Patterson del Instituto de Tecnología de California en Pasadena, uno de los primeros pioneros en esta investigación, sintió curiosidad por las conexiones entre las infecciones virales y el desarrollo del cerebro. Trabajando en ratones, el laboratorio de Patterson imitó la infección viral en animales preñados, estimulando sus sistemas inmunológicos y causando déficits de comportamiento en los cachorros. Al estudiar a estos cachorros, Patterson se concentró en una citocina particular llamada interleucina-6 (IL-6) que vinculó con su comportamiento anormal.
Patterson murió en 2014, y Dan Littman, un neuroinmunólogo de la Universidad de Nueva York, continuó donde lo dejó Patterson. El equipo de Littman ya estaba estudiando un tipo de célula T llamada T-helper 17 (Th17) que es una de varias creadas en respuesta al aumento de IL-6 durante una respuesta inmunitaria a la infección.